Первый ингибитор PARP препарат «Линпарза»® (олапариб) производства компании «АстраЗенека» стал доступен в России по показаниям для лечения рака молочной железы, рака яичников, рака предстательной железы и рака поджелудочной железы [1].

Олапариб – ингибитор PARP, блокирующий ответ на повреждение ДНК в клетках/опухолях с дефицитом репарации посредством гомологичной рекомбинации, например, при мутациях в генах BRCA1/2 и других генах восстановления ДНК путем гомологичной рекомбинации (HRR).

При раке яичников мутации в генах BRCA1/2 выявляются в 22-28% случаев [10], Среди всех пациенток с РМЖ мутации в генах BRCA1/2 наблюдаются в ~5% случаев, при этом это число возрастает примерно до 24% у пациентов с соответствующим семейным анамнезом [2-9]. При раке поджелудочной железы отмечаются с частотой около 6% [11]. Мутации генов, задействованных в репарации путем гомологичной рекомбинации (HRR), встречаются примерно у 20–30% пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы [12]. Персонализированный подход к выбору терапии, основанный на результатах молекулярно-генетического тестирования, позволяет повысить эффективность лечения генетически обусловленных видов рака.

Расширение и регистрация новых показаний препарата олапариб стала возможной благодаря новым клиническим данным, а также созданию новой лекарственной формы – таблетки, эквивалентной по клинической эффективности и безопасности, но более удобной для применения. Основанием для регистрации стали результаты целого ряда исследований – SOLO-1/2, Study 19, PAOLA-1, OlympiAD, PROfound и POLO, продемонстрировавших высокую клиническую эффективность олапариба в сочетании с благоприятным и управляемым профилем безопасности [11, 13-19].

Таргетное воздействие препарата олапариб на опухолевые клетки с нарушением гомологичной рекомбинации позволяет персонализировать терапию больных раком яичников, раком молочной железы, раком предстательной железы и раком поджелудочной железы и значимо улучшить как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения в строго определённой популяции пациентов с прогнозируемым результатом лечения.

«Понимание биологии опухоли – расшифровка генома человека, открытие мутаций в генах BRCA 1/2 и исследования в области подавления активности ферментов PARP – привели к кардинальному изменению стратегии лечения целого ряда агрессивно протекающих злокачественных новообразований. Это дало нам новые инструменты в борьбе с такими видами опухолей, которые ранее практически не поддавались терапии», – прокомментировала Елена Владимировна Артамонова, профессор, д.м.н., заведующая отделением химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

«Заболеваемость раком предстательной железы увеличивается с каждым годом. Распространенные формы заболевания представляют наибольшую сложность для терапии и до последнего времени не было персонифицированной опции лечения для таких пациентов.

Сейчас появилась возможность определять мутации в генах гомологичной рекомбинации, с последующим назначением таргетной терапии, в случае положительного результата теста. Олапариб –ингибитор PARP, который блокирует путь восстановления опухолевой клетки и улучшает общую выживаемость у мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы и мутациями в генах гомологичной рекомбинации (генах HRR)», – отметил Борис Яковлевич Алексеев, профессор, д.м.н., заместитель генерального директора по науке ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

«Высокие показатели заболеваемости и смертности среди пациентов с генетически обусловленными видами рака свидетельствуют о существующей неудовлетворенной медицинской потребности в эффективных вариантах лечения данного типа опухолей. Расширение показаний олапариба – это колоссальный прорыв, который позволил нам подойти к полностью персонализированной терапии в онкологии при выявленной генетической предрасположенности, который дает возможность пациентам получить более эффективное специализированное лечение. Это наглядное подтверждение нашей приверженности предлагать инновационные механизмы терапевтического воздействия в лечении онкологических больных», – сказала Евгения Викторовна Логачева, медицинский директор по онкологии компании «АстраЗенека», Россия и Евразия.

____________________________________________________________

Эпидемиология и роль мутаций в генах BRCA и BRCA2 [10]

Частота встречаемости BRCA мутаций в популяции – 1:800-1:1000, при этом она зависит от географической локализации и этнической группы. Гены BRCA1/2 относятся к группе генов-супрессоров, вовлеченных в процесс гомологичной репарации двунитевых разрывов ДНК. Наличие клинически значимых мутаций в генах BRCA1 или BRCA2 вызывает потерю функции белков, кодируемых этими генами, в результате чего нарушается основной механизм репарации двунитевых разрывов ДНК. Альтернативные пути репарации (BER, NHEJ) не способны полностью исключить накопление большого числа ошибок в первичной структуре ДНК (геномная нестабильность), следствием чего является повышенный риск возникновения некоторых злокачественных новообразований (рака молочной железы, рака яичников, рака простаты, рака поджелудочной железы). При мутации BRCA1/2 эффективной стратегией лечения является применение PARP-ингибитора олапариба. В случаях, когда блокируется фермент PARP, клетки не могут эффективно восстанавливать однонитевые разрывы. Во время репликации ДНК эти однонитевые разрывы переходят в двунитевые. Накопление двунитевых разрывов при нарушении их восстановления в случае мутации BRCA1/2 ведет к селективной гибели опухолевых клеток.

Рак яичников

Рак яичников занимает 8 место среди онкологических заболеваний, диагностированных у женщин во всем мире и 9 место – в России [39, 21]. В России с 2008 по 2018 г. наблюдалась четкая тенденция к увеличению частоты возникновения рака яичников (прирост показателей заболеваемости злокачественными новообразованиями яичников составил 10,19%). Число заболевших раком яичников в 2018 г. достигло 14 318 новых случаев, при этом заболеваемость составила 18,9 случаев на 100 000 женского населения [21, 22]. В России, как и во всем мире, на долю рака яичников приходится больше смертей, чем на другие гинекологические злокачественные новообразования (в 2018 году от рака яичников умерло 7 616 женщин, что составило 34% смертей от злокачественных новообразований женских половых органов и 5,5% среди всех злокачественных опухолей у женского населения), около 21% женщин с диагнозом рак яичников умирает в течение первого года после постановки диагноза [21, 22]. Это связано с поздней диагностикой, бессимптомным течением или наличием малозаметных неспецифических симптомов заболевания, частыми рецидивами рака яичников с развитием последующей резистентности к химиопрепаратам [40]. Особую группу пациентов представляют больные с BRCA-ассоциированным раком яичников. У таких пациентов заболевание манифестирует в более раннем возрасте [41]. При раке яичников мутации генов BRCA 1/2 выявляются в 22-28% случаев [10]. Пациенты с мутациями генов BRCA1/2 лучше отвечают на химиотерапию и имеют более высокие показатели выживаемости по сравнению с пациентами без данных мутаций при адекватной терапии, а следовательно требуют персонализированного подхода [42].

Исследование SOLO-1 [15-16]

Исследование SOLO-1 изучало эффективность олапариба в сравнении с плацебо в качестве поддерживающей терапии у больных серозным или эндометриодным раком яичников высокой степени злокачественности после окончания первой линии химиотерапии [2]. В исследование включались больные III-IV стадией рака яичников с наличием герминальной или соматической мутацией генов BRCA1/2, с полной или частичной регрессией опухоли после окончания первой линии химиотерапии цисплатин-содержащей комбинацией. По данным исследования SOLO-1 применение препарата олапариб позволяет снизить риск прогрессирования или смерти на 70% по сравнению с группой плацебо (ОР=0,30; p<0,001). После 5-летнего месяца наблюдения, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 56 мес в группе олапариба, по сравнению с 13,8 месяца в группе плацебо. 5-х летняя ВБП составила: 48% для группы олапариба в сравнении с 21% для группы плацебо. Применение препарата олапариб позволило увеличить показатель 5-летней ВБП более чем в 2 раза. По данным 5-летнего наблюдения, медиана безрецидивной выживаемости у пациенток с полным ответом на платиносодержащую химиотерапию не достигнута, в то время как в группе плацебо она составила 15.3 мес. Снижение риска второго прогрессирования или смерти, а также увеличение времени до первой и второй последующей терапии или смерти продемонстрировало сохранение достигнутого эффекта олапариба при дальнейшем лечении больных после прогрессирования. Эффективность олапариба показана также в прогностически неблагоприятных подгруппах – у пациенток с наличием остаточной опухоли после циторедуктивной операции (медиана выживаемости без прогрессирования составила 29,4 мес. в группе олапариба в сравнении с 11,3 в группе сравнения, снижения риска прогрессирования или смерти на 56%) и с частичным ответом на платиносодержащую химиотерапию (медиана выживаемости без прогрессирования составила 30,9 мес. в группе олапариба в сравнении с 8,4 в группе сравнения, снижения риска прогрессирования или смерти на 69%, при у одной трети пациентов на фоне терапии олапарибом достигнут полный ответ). Показатель общей выживаемости на настоящий момент не достигнут. Результаты исследования SOLO-1 убедительно свидетельствуют о высокой эффективности олапариба у больных раком яичников с наличием мутации генов BRCA1/2. Ни один из изученных до сих пор препаратов не был способен продлевать достигнутый эффект первой линии на такой длительный срок.

Исследование PAOLA-1 [17]

PAOLA-1 – второе исследование, в котором изучено применение олапариба при впервые выявленном распространенном раке яичников, и единственное рандомизированное исследование III фазы по оценке применения ингибитора PARP в комбинации со стандартной терапией бевацизумабом. Терапия олапарибом в комбинации с бевацизумабом привела к статистически значимому увеличению выживаемости без прогрессирования по сравнению с терапией бевацизумабом (22,1 месяца по сравнению с 16,6 месяца) и к снижению риска рецидива заболевания на 41% (ОР 0,59; 95% ДИ 0,49–0,72; p<0.0001). Максимальные клинические преимущества от терапии олапарибом в комбинации с бевацизумабом получат пациенты с HRD+ статусом, как с наличием BRCA мутации, так и без BRCA мутации: HRD +, включая мутацию tBRCA: ВБП 37,2 мес vs 17,7 мес; ОР 0.33 (95% ДИ 0.25-0.45); HRD +, без мутации tBRCA: ВБП 28,1 мес vs 16,6 мес; ОР 0.43 (95% ДИ 0.28-0.66).Исследования Study 19 и SOLO-2 [18]

В качестве поддерживающей монотерапии платиночувствительного рецидива эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности: единственный пероральный препарат из группы PARP-ингибиторов для поддерживающей терапии платиночувствительного рецидива рака яичников, обеспечивает значительное увеличение выживаемости без прогрессирования, времени до начала первой и второй последующей терапии, при благоприятном профиле безопасности и сохранении качества жизни. По данным исследования STUDY-19 монотерапия олапарибом в поддерживающем режиме позволяет значительно улучшить результаты лечения платиночувствительных рецидивов рака яичников и значимо увеличить выживаемость без прогрессирования до 8,4 месяца по сравнению с 4,8 месяца в группе плацебо и снизить риск прогрессирования или смерти на 65% (95% ДИ: 0,25, 0,49; P<0,001). Применение препарата олапариб в качестве поддерживающей монотерапии у пациентов с платиночувствительным рецидивом эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности показало наибольшую эффективность при наличии мутации в генах BRCA1/2, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию. Продемонстрировано статистически значимое увеличение медианы выживаемости без прогрессирования. Медиана ВБП составила 19,1 месяцев в группе олапариба в сравнении с 5,5 месяца в группе плацебо по оценке исследователей и была подтверждена независимой централизованной оценкой. Значительное увеличение ВБП также сопровождается статистически значимым увеличением времени до первой и второй последующей химиотерапии в группе олапариба. Впервые достигнуто клинически значимое увеличение медианы ОВ на 13 месяцев у пациенток с платиночувствительным рецидивом рака яичников высокой степени злокачественноcти (51.7 мес в группе олапариба vs 38.8 в группе плацебо).

Метастатический рак молочной железы

РМЖ является существенной проблемой среди онкологических заболеваний в связи с высокой заболеваемостью и смертностью. В 2019 году в России было выявлено 66 990 новых случаев РМЖ [20] , при этом в 2018 году 22 150 пациентов умерло от этого заболевания. Стоит отметить существенный прирост заболеваемости РМЖ в России: с 2008 по 2018 год заболеваемость РМЖ выросла на 22,15%. При этом первичный диагноз в трети всех случаев ставится на поздних стадиях заболевания (в 20,2% случаев на 3-ей и в 7,5% случаев на 4-ой стадии). В целом РМЖ является наиболее частым злокачественным заболеванием среди женского населения РФ (20,9% ЗНО у женщин) и вторым по частоте среди всего населения (11,4% всех ЗНО) [21]. В 2019 году в РФ стояло на учете 718 803 пациентов с РМЖ [20].

Мутации в генах BRCA1/2 наблюдаются в ~5% случаев среди всех пациенток с РМЖ, при этом это число возрастает примерно до 24% у пациентов с соответствующим семейным анамнезом [2-9]. У пациентов с BRCAm диагноз часто устанавливают в более молодом возрасте, у них имеет место более агрессивное течение заболевание: оно часто обнаруживается на более поздней стадии, или с большей вероятностью поражения лимфоузлов и имеют такие характеристики, как повышенные митотические индексы и высокая частота рецидивов [24-30]. Учитывая вышесказанное, данные пациентки нуждаются в персонализированной тактике ведения болезни.

Исследование OlympiAD

OlympiAD – сравнительное клиническое исследование III фазы по изучению эффективности и безопасности олапариба в сравнении с терапией по выбору врача у больных HER2-негативным мРМЖ с герминальными мутациями BRCA1/2. У взрослых пациентов с метастатическим НЕR2-негативным раком молочной железы и герминальными мутациями в генах BRCA1/2, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию либо химиотерапию по поводу метастатического заболевания применение препарата олапариб позволяет снизить риск прогрессирования или смерти на 42% и увеличивает медиану выживаемость без прогрессирования с 4.2 до 7.0 месяцев по сравнению с химиотерапией по выбору врача (капецитабином/винорелбином/эрибулином) (ОР 0.58, 95% ДИ: 0.43-0.80; p <0.001) [13]. Частота объективных ответов в группе олапариба была в два раза выше, чем в группе химиотерапии (60% vs 29%). Высокая эффективность олапариба в сочетании с благоприятным и управляемым профилем токсичности позволяет значимо повысить результаты лечения больных метастатическим раком молочной железы.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы

Рак предстательной железы — это второй по распространенности тип рака у мужчин, связанный с высокой смертностью. Согласно оценкам, количество новых случаев данного заболевания во всем мире в 2018 г. составило 1,3 миллиона [31]. Рак предстательной железы – гормонозависимое заболевание и в большинстве случаев, развивается под действием мужских половых гормонов, называемых андрогенами, включая тестостерон [32]. Примерно у 10–20 % мужчин с распространенным раком предстательной железы в течение 5 лет развивается кастрационно-резистентная стадия заболевания (КРРПЖ), причем по крайней мере у 84% таких пациентов на момент постановки диагноза КРРПЖ обнаруживаются метастазы [33]. У 33 % мужчин с отсутствием метастазов при постановке диагноза КРРПЖ, последние, с высокой степенью вероятности, развиваются в течение 2 лет. Несмотря на значительные достижения в лечении пациентов с мКРРПЖ, показатель 5-летней выживаемости по-прежнему остается низким, поэтому ключевой задачей в лечении таких пациентов является увеличение выживаемости [33].

Мутации в генах гомологичной рекомбинации (генах HRR)

Мутации генов, задействованных в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (HRR), встречаются примерно у 20–30 % пациентов с мКРРПЖ [12]. Гены HRR позволяют точно восстанавливать поврежденную ДНК в нормальных клетках [34-35]. В опухолевых клетках мутации в генах HRR приводят к аномальному росту клеток [35]. HRR является хорошо изученной мишенью для ингибиторов PARP, таких как препарат олапариб. Ингибиторы PARP блокируют механизм репарации поврежденных участков ДНК посредством захвата ферментов PARP, связанных с однонитевыми разрывами ДНК. Это приводит к остановке репликационной вилки и возникновению двунитевых разрывов ДНК, что, в свою очередь, вызывает гибель опухолевых клеток [35].

Об исследовании PROfound

Исследование PROfound — это проспективное многоцентровое рандомизированное открытое исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности лекарственного препарата олапариб в сравнении с продолжением терапии энзалутамидом или абиратероном в популяции пациентов с мКРРПЖ, у которых отмечалось прогрессирование заболевания после предшествующего лечения новыми гормональными препаратами (абиратероном или энзалутамидом) и были выявлены мутации в генах BRCA1/2, ATM или в одном из 12 других генов, участвующих в репарации ДНК посредством гомологичной рекомбинации. Исследование было проведено с целью анализа данных в двух когортах пациентов с мутациями генов HRR: первичную конечную точку (рВБП) оценивали у участников с мутациями BRCA1/2 или ATM, а затем, в случае, если клинические преимущества олапариба подтверждались, проводили формальный анализ данных во всей исследуемой популяции пациентов с мутациями генов HRR (BRCA1/2, ATM, CDK12 и 11 других генов HRR), что являлось ключевой вторичной конечной точкой [36-38]. Анализ зрелых данных исследования PROfound показал, что препарат Линпарза (олапариб) обеспечивает клинически и статистически значимое улучшение общей выживаемости (ОВ) по сравнению с терапией новыми гормональными препаратами (энзалутамидом или абиратероном) у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы и мутациями в генах BRCA1/2 и ATM, после прогрессирования на терапии НГП: медиана ОВ в группе олапариба составила 19,09 месяца по сравнению с 14,69 месяца в группе терапии новыми гормональными препаратами по выбору врача (ОР=0,69, 95% ДИ 0,50–0,97; р=0,0175). Данные по ОВ в широкой популяции пациентов с мутациями в генах гомологичной рекомбинации (BRCA1/2, ATM и 12 других генов) на данный момент не достигли зрелости. Согласно промежуточному анализу, ОВ в широкой популяции составила – 17,51 мес. для олапариба в сравнении с 14,26 мес. для терапии новыми гормональными препаратами по выбору врача (ОР, 0,67; 95% ДИ, 0,49-0,93; р = 0,0063).

Рак поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы находится на 11 месте (3.1%) в общей структуре онкологической заболеваемости в РФ в 2018 г. Всего в 2018 г. отмечено 19 165 новых случаев рака поджелудочной железы, причем прирост заболеваемости с 2008 по 2018 гг. составил 33,82%. Смертность от рака поджелудочной железы сохраняется крайне высокой и составила в РФ 18 619 человек в 2018 г [37], причем летальность больных в течение года с момента установления диагноза рак поджелудочной железы составила 67.1%, что демонстрирует высокую потребность в эффективных вариантах лечения данного типа опухолей [21].

Герминальные мутации в генах BRCA1/2 отмечаются с частотой около 6% при раке поджелудочной железы [11]. У данной популяции пациентов с раком поджелудочной железы возможно применение персонализированных подходов в лечении.

Исследование POLO — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование III фазы по применению препарата олапариб в таблетках (300 мг 2 раза в день) в качестве поддерживающей монотерапии по сравнению с плацебо. В исследовании было рандомизировано 154 пациента с метастатическим раком поджелудочной железы и наличием герминальных мутаций в генах BRCA1/2 (gBRCAm), у которых не отмечалось прогрессирование заболевания на фоне химиотерапии 1-й линии на основе препарата платины. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 в группы терапии препаратом олапариб или плацебо, терапия продолжалась до прогрессирования заболевания. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), а ключевыми вторичными конечными точками были общая выживаемость (ОВ), время до второго прогрессирования заболевания, частота объективного ответа и качество жизни, связанное с состоянием здоровья [11, 19]. Результаты исследования продемонстрировали статистически и клинически значимое увеличение ВБП: олапариб почти в два раза увеличивал медиану выживаемости без прогрессирования у пациентов с gBRCAm метастатическим раком поджелудочной железы - до 7,4 месяца по сравнению с 3,8 месяца на фоне плацебо и снижал вероятность прогрессирования заболевания или смерти на 47 % (ОР 0,53 [95 % доверительный интервал (ДИ) 0,35–0,82], p = 0,004). Среди пациентов с исходно измеримыми опухолевыми очагами, 23% ответили на терапию препаратом олапариб по сравнению с 12% пациентов, получавших плацебо (отношение шансов 2,30 [95 % ДИ 0,89–6,76]), а медиана продолжительности лечения у них превысила два года (24,9 месяца [95 % ДИ 14,8 – не достигнута]) по сравнению с 3,7 месяца на фоне плацебо (95 % ДИ 2,10 – не достигнута). Медиана ОВ (вторичная конечная точка) по результатам промежуточного анализа при зрелости данных 46 % составила 18,9 месяца для препарата олапариб по сравнению с 18,1 месяца для плацебо, но различия не достигли статистической значимости (ОР = 0,91; p = 0,68) [11, 19].

О препарате «Линпарза»® (олапариб) [1]

Олапариб — это первый ингибитор PARP и первый таргетный препарат, блокирующий ответ на повреждение ДНК в клетках/опухолях с дефицитом репарации посредством гомологичной рекомбинации, например, при мутациях в генах BRCA1 и/или BRCA2. Подавление PARP под действием препарата олапариб приводит к захвату ферментов PARP, связанных с однонитевыми разрывами ДНК, остановке репликативной вилки, возникновению двунитевых разрывов ДНК и гибели опухолевых клеток. Действие препарата олапариб изучается на нескольких типах PARP-зависимых опухолей с дефектами и несостоятельностью механизмов ответа на повреждение ДНК. В настоящее время препарат олапариб зарегистрирован в Российской Федерации по следующим показаниям:

Рак яичников

Олапариб показан для:

• поддерживающей монотерапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с мутациями в генах BRCA у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии;
• поддерживающей монотерапии платиночувствительного рецидива эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию.

Олапариб в комбинации с бевацизумабом показан для:

• поддерживающей терапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии в комбинации с бевацизумабом.

Рак молочной железы

Олапариб показан для:

• монотерапии метастатического HER2-негативного рака молочной железы у взрослых пациентов с герминальными мутациями в генах BRCA, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию либо химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Аденокарцинома поджелудочной железы

Олапариб показан для:

• поддерживающей монотерапии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с герминальными мутациями в генах BRCA у взрослых пациентов, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания на платиносодержащей химиотерапии первой линии.

Рак предстательной железы

Олапариб показан для:

• монотерапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с герминальными или соматическими мутациями генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, у пациентов с прогрессированием заболевания после терапии новыми гормональными препаратами.

О разработках компании «АстраЗенека» в области онкологии

Компания «АстраЗенека» имеет обширный опыт в области разработки лекарственных препаратов для лечения онкологических заболеваний и предлагает быстро расширяющийся портфель новых лекарственных препаратов, которые могут изменить жизнь пациентов и будущее компании. Планируется регистрация по крайней мере шести новых лекарственных препаратов в период между 2014 и 2020 годами. Также на стадии разработки находится широкий ряд малых молекул и биологических препаратов. Компания «АстраЗенека» стремится развивать онкологическое направление в качестве ключевого фактора роста компании с ориентацией на рак легкого, яичников, молочной железы и гемобластозы. Помимо основных возможностей, компания «АстраЗенека» активно развивает инновационные партнерские отношения и расширяет инвестиции, которые ускоряют реализацию стратегии компании, о чем свидетельствует партнерство с компанией «Асерта Фарма» в области гематологии. Используя возможности своих четырех научных платформ («иммуноонкология», «факторы, способствующие развитию опухолей и механизмы устойчивости», «ответ на повреждение ДНК» и «конъюгаты антител с лекарственными препаратами») и выступая за разработку персонализированных комбинаций препаратов, компания «АстраЗенека» намерена изменить подходы к лекарственной терапии злокачественных новообразований и ставит целью в будущем исключить онкологические заболевания из числа смертельных.

Список литературы

1. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Линпарза® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 и 150 мг). Регистрационное удостоверение ЛП-005941 от 26.11.2019.
2. Høberg-Vetti et al. Eur J Hum Genetic, 2016
3. Gomes et al. Breast Cancer Res Treatment, 2007
4. Hernandez JE et al. Hered Cancer Clin Pract, 2014
5. Bu et al. Int J Cancer 2016 139, 1091–1097
6. Abugattas J et al. Clin Genetics, 2015
7. Kim R et al SABCS 2017 poster P5-08-28
8. Winter et al. Ann Oncol. 2016 Aug; 27(8): 1532–1538
9. Kast et al., J Med Genet 2016; 53:465-471
10. http://www.cancergenome.ru/mutations/BRCA1_2/
11. Golan T et al. Poster presented at: ASCO 2018. Abs. 4115
12. Mateo, J, et al (2015). DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. New England Journal of Medicine, 373(18), pp.1697 - 1708.
13. Robson, M. et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. N. Engl. J. Med. 377, 523–533 (2017)
14. de Bono, J. et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N. Engl. J. Med. NEJMoa1911440 (2020) doi:10.1056/NEJMoa1911440
15. Banerjee S, et al. Presented at ESMO Virtual Congress 2020. 19-21 September. Abstract #811MO
16. Banerjee S, et al. Presented at ESMO Virtual Congress 2020. 19-21 September. Abstract #811MO; Moore K et al. N Engl J Med 2018; 379:2495-505
17. Ray-Coquard I et al. Presentation LBA2_PR presented at ESMO Annual Conference 2019, 27 September - 1 October, Barcelona, Spain; Ray‑Coquard I, et al. N Engl J Med 2019;381:2416-28
18. Pujade-Lauraine E. et al., Lancet Oncol 2017; 18: 1274–84; Poveda A, et al. Presented at ASCO 2020. Abstract #6002 supplementary materials; Friedlander M. et al. British Journal of Cancer. (2018;) 119:1075–1085; Ledermann J, et al. N Engl J Med. 2012; 366:1382-1392
19. Golan T et al. Article and supplementary appendix. New Engl J Med. 2019;381:317-327
20. Каприн и сотр. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России 239 с. (2020).
21. Каприн, А. Д., Старинский, В. В. & Петрова, Г. В. Злокачественные Новообразования В России В 2018 Году (Заболеваемость И Смертность). (МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019)
22. Каприн, А. Д., Старинский, В. В. & Петрова, Г. В. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. (МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019)
23. Kast et al., J Med Genet 2016; 53:465-471
24. Krammer J, et al. Breast Cancer Res Treat. 2017;163:565-571
25. Fostira F, et al. ESMO 2016. Poster
26. Peretz TY et al, SABCS 2017, poster P3-03-02
27. Pellegrino B, et al. Acta Biomed. 2016;87:54-63
28. ACS Breast Cancer Facts & Figures 2017-2018
29. SEER Breast Cancer Stat Facts 2017
30. Bray et al. (2018). Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 68(6), pp.394-424.
31. Cancer.Net. (2019). Treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. www.cancer.net/research-and-advocacy/asco-care-and-treatment-recommendations-patients/treatment-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer [По состоянию на: ноябрь 2019 г.].
32. Kirby, M., 2011. Characterising the castration-resistant prostate cancer population: a systematic review. International Journal of Clinical Practice, 65(11), pp.1180-1192.
33. Li et al. (2008). Homologous recombination in DNA repair and DNA damage tolerance. Cell Research, 18(1), pp.99-113.
34. Ledermann et al. (2016). Homologous recombination deficiency and ovarian cancer. European Journal of Cancer, 60, pp.49-58.
35. de Bono, J. et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N. Engl. J. Med. NEJMoa1911440 (2020) doi:10.1056/NEJMoa1911440
36. AstraZeneca. Study of olaparib (Lynparza™) versus enzalutamide or abiraterone acetate in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (PROfound study). ClinicalTrials.gov website. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02987543. Accessed September 30, 2019
37. De Bono J, Hussain M, Thiery-Vuillemin A, et al. PROfound: a randomized phase III trial evaluating olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer and a deleterious homologous recombination DNA repair aberration [poster]. Presented at: American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; June 2–6, 2017; Chicago, IL. Poster 162b
38. Hussain M, Mateo J, Fizazi K, et al. Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer [presentation]. Presented at: European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress; September 27 – October 1, 2019; Barcelona, Spain
39. Cancer facts and figures // World Cancer Research Fund International [Электронный ресурс] URL:https://www.wcrf.org/dietandcancer/cancer-trends/worldwide-cancer-data (дата обращения: 24 марта 2020)
40. Jayson GC, Kohn EC, Kitchener HC, Ledermann JA. Ovarian Cancer. Lancet 2014; 384:1376-88
41. Л.Н. Любченко, Е.И. Батенева. Медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностика при наследственной предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников. Пособие для врачей. М.: ИГ РОНЦ, 2014. 64 с.
42. Pal T, Permuth-Wey J, Betts JA, et al. Cancer 2005; 104:2807-2816; Bolton KL, Chenevix-Trench G, Goh C, et al. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer. JAMA. 2012; 307:382–390